Regulatorische Strategie zur Markteinführung eines Medizinproduktes – was Sie in der EU und den USA wissen müssen (Teil II)

In zweiten Teil dieses Blogartikels, liefern wir Tipps zu den Unterschieden bei der Qualifizierung von Medizinprodukten in den Vereinigten Staaten (USA) und der Europäischen Union (EU). Wir liefern wichtige Informationen zum regulatorischen Verfahren, dem Verkauf von Medizinprodukten und wie Sie mit Ihrer regulatorischen Strategie beginnen können.

 Inhalt:

Die Einführung in die Regulatorische Strategie können Sie im ersten Teil dieses Blogs nachlesen: Regulatorische Strategie zur Markteinführung eines Medizinproduktes – was Sie in der EU und den USA wissen müssen (Teil I)

Welche Unterschiede bestehen bei der Qualifizierung von Produkten als Medizinprodukte in den USA und der EU?

Anders als bei Arzneimitteln sind die Zulassungssysteme für Medizinprodukte weder harmonisiert noch einheitlich geregelt, trotz stetigen Bemühungen des International Medical Device Regulators Forum (IMDRF). Dies führt zu grundlegenden Unterschieden bei Definitionen, Klassifizierungen, regulatorischen Anforderungen und Vorschriften, technischen Dokumentationen und produktbezogenen Prozessen. Das IMDRF hat das Ziel, die international unterschiedlichen Vorschriften zu harmonisieren und somit die Zulassung von Medizinprodukten zu vereinheitlichen. Das IMDRF vereint zehn Medizinproduktebehörden, unter anderem die EU und die USA. Dennoch wurden bisher nur einige wenige Empfehlungen des IMDRF übernommen, die sowohl in den USA als auch in der EU gelten, z.B. Codes und Terminologie für unerwünschte Ereignisse. Die Definitionen des Begriffs “Medizinprodukt” sind in der entsprechenden Gesetzgebung festgelegt und sind in den USA und der EU relativ ähnlich, wobei die EU der Definition des IMDRF genauer folgt:

 

Regulatorische Grundlage Gesetzliche Definition

USA

Section 201(h) des US Federal Food, Drug and Cosmetic Act, FD&C Act

“An instrument, apparatus, implement, machine, contrivance, implant, in vitro reagent, or other similar or related article, including a component part, or accessory which is:

  1. recognized in the official National Formulary, or the United States Pharmacopoeia, or any supplement to them,
  2. intended for use in the diagnosis of disease or other conditions, or in the cure, mitigation, treatment, or prevention of disease, in man or other animals, or
  3. intended to affect the structure or any function of the body of man or other animals, and

which does not achieve its primary intended purposes through chemical action within or on the body of man or other animals and which is not dependent upon being metabolized for the achievement of its primary intended purposes. The term “device” does not include software functions excluded pursuant to section 520(o).”

EU

Artikel 2(1) der Verordnung (EU) 2017/745 über Medizinprodukte

“ein Instrument, einen Apparat, ein Produkt, eine Software, ein Implantat, ein Reagenz, ein Material oder einen anderen Gegenstand, das dem Hersteller zufolge für Menschen bestimmt ist und allein oder in Kombination einen oder mehrere der folgenden spezifischen medizinischen Zwecke erfüllen soll:

  • Diagnose, Verhütung, Überwachung, Vorhersage, Prognose, Behandlung oder Linderung von Krankheiten,
  • Diagnose, Überwachung, Behandlung, Linderung von oder Kompensierung von Verletzungen oder Behinderungen,
  • Untersuchung, Ersatz oder Veränderung der Anatomie oder eines physiologischen oder pathologischen Vorgangs oder Zustands,
  • Gewinnung von Informationen durch die In-vitro-Untersuchung von aus dem menschlichen Körper — auch aus Organ-, Blut- und Gewebespenden — stammenden Proben

und dessen bestimmungsgemässe Hauptwirkung im oder am menschlichen Körper weder durch pharmakologische oder immunologische Mittel noch metabolisch erreicht wird, dessen Wirkungsweise aber durch solche Mittel unterstützt werden kann.

Die folgenden Produkte gelten ebenfalls als Medizinprodukte:

  • Produkte zur Empfängnisverhütung oder -förderung,
  • Produkte, die speziell für die Reinigung, Desinfektion oder Sterilisation der in Artikel 1 Absatz 4 genannten Produkte und der in Absatz 1 dieses Spiegelstrichs genannten Produkte bestimmt sind.“

In der Praxis sind diese Definitionen selten ausreichend, um in allen Fällen eine eindeutige Qualifizierung vorzunehmen. Zudem bieten sie keine Einzelheiten, die für die Qualifizierung und Abgrenzungsfragen neuer Produkte oder “Borderline-Produkte”, d.h. Produkte ohne klare medizinische Zweckbestimmung, erforderlich sind.

Um Hersteller bei der Qualifizierung ihrer Produkte zu unterstützen, wurden folgende zusätzliche Leitfäden veröffentlicht:

USA: How to determine if your product is a medical device. In diesem Dokument empfiehlt die FDA, dass der Hersteller nach der Prüfung, ob das Produkt unter Berücksichtigung des Verwendungszwecks der Definition eines Medizinprodukts entspricht, eine bereits verwendete geeignete Produktklassifizierung sucht. Wer eine bestehende Klassifikation findet, die den Verwendungszweck oder das Design des Produkts beschreibt, hat einen guten Indikator dafür, dass es sich beim Produkt um ein Medizinprodukt handeln könnte. Am schnellsten ist man mit der Suche der Produktvorschriften der US FDA in Titel 21 des US Code of Federal Regulations (21 CFR) Kapitel I, Unterkapitel H, Unterabschnitte 862 bis 895, wo generische Typen von Medizinprodukten nach ihrer klinischen Anwendung sortiert sind.

EU: Im Zusammenhang mit der „alten“ Medizinprodukterichtlinie (93/42/EWG über Medizinprodukte, MDD) wurden sogenannte MEDDEV-Dokumente publiziert, um Herstellern bei der Qualifizierung von Medizinprodukten sowie deren Zubehör zu unterstützen. Für die MDR wurde bisher erst ein Dokument zum Thema Qualifizierung/Klassifizierung von Medizinprodukten veröffentlicht, das sich ausschliesslich mit Software beschäftigt (MDCG 2019-11). Beide Arten von Leitfäden sind nicht rechtsverbindlich, und im Falle von Meinungsverschiedenheiten kann nur der Europäische Gerichtshof (EuGH) EU-Recht verbindlich auslegen.

zum Thema: Ist mein Produkt ein Medizinprodukt? Wie bestimme ich, ob eine CE-Zertifizierung nötig ist?

zum Thema: MDCG-Guidance zu wesentlichen Änderungen bei Medizinprodukten

Typische Beispiele für Produkte, die in der EU und den USA unterschiedlich qualifiziert und somit auch unterschiedlich reguliert sind, sind oft in den folgenden Produkttypen zu finden:

Veterinärmedizin: Medizinische Produkte für den veterinären Gebrauch sind in den USA in der Definition von Medizinprodukten enthalten, fallen aber in der EU nicht in den Geltungsbereich der Definition. Früher gab es eine massgeschneiderte EU-Richtlinie (RL 84/539/EWG), die 2008 aufgehoben, aber nie ersetzt wurde, und heute gelten Medizinprodukte für den tierärztlichen Gebrauch als Verbraucherprodukte.

Standalone Software: Web-basierte Tools oder mobile Apps, die Patientinnen und Patienten dabei helfen, potenzielle Erkrankungen anhand häufiger Symptome zu erkennen (z.B. Symptom-Checker) oder patientenspezifische Präventionsempfehlungen abgeben, sind in der EU Medizinprodukte, die meistens in die Risikoklasse IIa oder höher eingeteilt werden. In den USA hat die FDA einen pragmatischen Ansatz für medizinische Software verfolgt und sich im Rahmen ihrer Policy for Device Software Functions and Mobile Medical Applications dafür entschieden, bei Software zur Selbstverwaltung der Patientengesundheit keine regulatorischen Anforderungen durchzusetzen.

zum Thema: 10 Fakten, die Hersteller medizinischer Software über die MDR wissen müssen

Produkte zur Verabreichung von Arzneimitteln: Produkte zur Verabreichung von Arzneimitteln, die zusammen mit dem Arzneimittel verpackt sind, aber keine einzige integrale Kombination bilden, gelten in der EU als Medizinprodukte. Sie entsprechen einer sogenannten Behandlungseinheit, die durch die MDR reguliert wird. In den USA werden Arzneimittel-Kombinationsprodukte, die zusammen verpackt sind, von einer für diese Produkte spezifischen Gesetzgebung geregelt und dafür zuständigen FDA-Abteilung beaufsichtigt, dem Office of Combination Products (OCP).

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Wer ein Medizinprodukt entwickelt und verkaufen will, muss eine sorgfältige Entscheidung über die Zielmärkte fällen

Wie wird das regulatorische Verfahren in den USA und der EU bestimmt?

Das regulatorische Verfahren, das ein Medizinprodukt für die Zulassung bzw., Zertifizierung durchlaufen muss (Konformitätsbewertungsverfahren in der EU, regulatory pathways in den USA), wird — vereinfacht gesagt — durch die Risikoklassifizierung bestimmt. Diese verläuft in der EU und den USA nach ähnlichen Prinzipien: Produkte werden auf der Grundlage ihres inhärenten Risikos klassifiziert. Ähnlichkeiten in der Klassifizierung haben mit den detaillierten Klassifizierungsregeln der neuen MDR zugenommen, z.B. bei invasiven Produkten für den vorübergehenden Gebrauch, bei denen nun auch der kontinuierliche Gebrauch berücksichtigt werden muss. In der EU ist der Hersteller dafür verantwortlich, das Produkt anhand der Klassifizierungsregeln in Anhang VIII der MDR zu bestimmen und das entsprechende Konformitätsbewertungsverfahren anzuwenden: 

EU Risikoklasse EU Konformitätsbewertungsverfahren (CE-Kennzeichnung)
Klasse I (tiefes Risiko) Diese Produkte können durch Selbstdeklaration des Herstellers ohne Beteiligung einer Benannten Stelle CE-gekennzeichnet werden, sobald der Hersteller den Nachweis der Konformität mit den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPR) in Anhang I der MDR zusammengestellt hat.

Klasse I*

-Medizinprodukte mit Messfunktion Klasse I (Im) 

-Sterile Medizinprodukte Klasse I (Is)

-Wiederverwendbare chirurgische Instrumente Klasse I (Ir)

Das Konformitätsbewertungsverfahren dieser Produkte erfordert die Beteiligung einer Benannten Stelle für die spezifischen Aspekte der Sterilisation, Messfunktion oder Wiederaufbereitung. Der Hersteller muss bei der Benannten Stelle seiner Wahl einen Antrag stellen und die entsprechenden Nachweise für das Qualitätsmanagementsystem und die technische Dokumentation des Produkts vorlegen.
Klasse IIa (mittleres Risiko) Das Konformitätsbewertungsverfahren für die CE-Kennzeichnung dieser Produkte erfordert den vollen Einbezug einer Benannten Stelle. Der Hersteller muss bei der Benannten Stelle seiner Wahl einen Antrag stellen und die entsprechenden Nachweise für das Qualitätsmanagementsystem und die technische Dokumentation des Produktes vorlegen.
Klasse IIb (mittleres/hohes Risiko)

Das Konformitätsbewertungsverfahren für die CE-Kennzeichnung von Produkten der Klasse IIb erfordert eine Prüfung durch eine Benannten Stelle mit einem höheren Mass an Kontrolle als bei Produkten der Klasse IIa, insbesondere im Hinblick auf die Sicherheit. Der Hersteller muss bei der Benannten Stelle seiner Wahl einen Antrag stellen und die entsprechenden Nachweise für das Qualitätsmanagementsystem und die technische Dokumentation des Produktes vorlegen.

Klasse III (hohes Risiko) Das Konformitätsbewertungsverfahren für die CE-Kennzeichnung von Produkten der höchsten Risikoklasse erfordert den vollen Einbezug einer Benannten Stelle. Der Hersteller muss bei der Benannten Stelle seiner Wahl einen Antrag stellen und die entsprechenden Nachweise für das Qualitätsmanagementsystem und die technische Dokumentation des Produktes vorlegen.
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Es ist wichtig, Klarheit über die Klassifizierung und den regulatorischen Prozess für das Inverkehrbringen für beide Märkte zu schaffen

In den USA legen Klassifikationspanels der FDA die Klassifikation für generische Typen von Medizinprodukten fest. Die Klassifizierung für einen bestimmten Produkttyp wird der Produktregulierung im entsprechenden Abschnitt von Titel 21 des US Code of Federal Regulations (CFR) hinzugefügt. Diese entspricht dem medizinischen Fachgebiet und wird mit einem aus drei Buchstaben bestehenden Produktcode versehen. Der Hersteller wählt lediglich die bereits zugeteilte Klassifikation für ein Produkt (und den dazu gehörenden regulatorischen Prozess) aus. Im Falle von Unsicherheit oder Uneinigkeit mit einer bestimmten Klassifikation kann über das 513(g)-Verfahren ein offizieller Antrag an die FDA zur Stellungnahme gestellt werden.

US Risikoklasse US Regulatorischer Prozess
Klasse I (tiefes Risiko)

Die meisten Produkte der tiefsten Risikoklasse sind von Anforderungen der Premarket Notification und der Good Manufacturing Practice (GMP) gemäss den Quality System Regulations (QSR) ausgenommen. Die Liste der Ausnahmen ist auf der Website der US FDA verfügbar. Für diese Produkte gelten nur die folgenden Anforderungen:

-Eintrag des Herstellers in die Datenbank,

-Eintrag der Produkte in die FDA Datenbank,

-Meldepflichten und Überwachungspflichten von Beschwerden und Vorfällen

-Produktkennzeichnung.

Klasse II (mittleres Risiko) Produkte dieser Risikoklasse unterliegen meist einer Premarket Notification. Dieses Verfahren wird 510(k) genannt und wird angewendet, wenn ein gleichwertiges (“Prädikat”) Produkt bereits zugelassen wurde. Gibt es kein bereits zugelassenes Produkt, auf das Bezug genommen werden kann, wird das De Novo-Verfahren angewendet. Einige Produkte der Klasse II im niedrigsten Risikobereich sind von der Premarket Notification ausgenommen, nicht aber von Anforderungen an das Qualitätsmanagement (GMP).
Klasse III (hohes Risiko) Die Produkte dieser Risikoklasse unterliegen dem strengsten regulatorischen Verfahren, d.h. der Premarket Approval (PMA) durch die FDA.

Trotz Ähnlichkeiten bei der Klassifizierung kann ein Medizinprodukt in den USA und in der EU in unterschiedliche Risikoklassen fallen. Daher ist es wichtig, Klarheit über die Klassifizierung und den regulatorischen Prozess für das Inverkehrbringen für beide Märkte zu schaffen.

Nicht in allen Fällen führt eine unterschiedliche Klassifizierung in diesen Märkten zu unterschiedlich hoher regulatorischer Kontrolle vor dem Inverkehrbringen. Ein Beispiel dafür ist eine Operationsleuchte, die dafür bestimmt ist, den Körper des Patienten als Operationsfeld zu beleuchten. Gemäss 21 CFR 878.4580 der USA fällt dieses Produkt in die Risikoklasse II, gemäss MDR wird dasselbe Produkt der Klasse I gemäss Klassifizierungsregel 13 eingeteilt. In der EU können Produkte der Klasse I in Selbstdeklaration mit der CE-Kennzeichnung versehen werden und der Aufwand vor dem Inverkehrbringen hält sich dadurch in Grenzen. Ähnlich verhält es sich mit der Operationsleuchte in den USA, die aufgrund der Ausnahmeregelung (Medical Device Exemptions 510(k)) in den USA in Verkehr gebracht werden kann, ohne vorher einen Prozess zu durchlaufen, der die Behörde einbezieht.

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Damit regulatorische Anforderungen weltweit unabhängig von deren Unterschieden gemeistert werden können, ist eine saubere und vollständige technische Dokumentation unabdingbar

Wer kann Medizinprodukte in den USA und der EU verkaufen?

Sowohl in den USA als auch in der EU können ausländische Hersteller (ausschlaggebend ist dabei, wo ein Unternehmen seinen Sitz hat) Zulassungen bzw. Zertifizierungen ihrer Medizinprodukte erlangen, aber sie benötigen (wie oben beschrieben) einen lokalen Vertreter innerhalb des Gebiets, und sie können Medizinprodukte nur über einen offiziellen lokalen Importeur verkaufen. Allerdings unterscheiden sich die Rollen und Pflichten dieser Unternehmen in den USA und der EU erheblich. Dies betrifft auch die Rolle des “Herstellers”. Im Besonderen fallen folgende Unterschiede ins Gewicht:

 

USA EU

Lokaler Vertreter

Ein ausländischer Hersteller braucht einen US Agent

Der US Agent hat begrenzte Zuständigkeiten, hauptsächlich als Verbindung zwischen FDA und ausländischem Hersteller. Der US Agent hat keine Verantwortung im Zusammenhang mit der Meldung unerwünschter Ereignisse gemäss der Medical Device Reporting Regulation (21 CFR Part 803) oder dem Einreichen von 510(k) Premarket Notifications (21 CFR Part 807, Subpart E.

Ein ausländischer Hersteller kann eine CE-Zertifizierung seiner Produkte erlangen (oft legal manufacturer genannt), benötigt aber einen Bevollmächtigen in der EU (European Authorised Representative, EAR). 

Der Bevollmächtigte trägt erhebliche regulatorische Verantwortung gemäss MDR/IVDR Art. 11, da dieser für fehlerhafte Medizinprodukte sowie bei Nichteinhaltung gemeinsam mit dem ausländischen Hersteller haftet. Der Bevollmächtigte muss daher Kopien von Konformitätsbewertungsdokumenten prüfen und aufbewahren.

Importeur

Ein Medizinprodukt, das aus dem Ausland in die USA eingeführt wird, benötigt einen in den USA ansässigen Importeur (sogenannter initial importer).

Der Importeur muss über Personal verfügen, das gewährleisten und prüfen kann, dass die importierten Produkte die anwendbaren Gesetze und Vorschriften der FDA erfüllen. Zudem muss der Importeur in der USA als solcher in der Datenbank der FDA registriert sein.

Ein Medizinprodukt, das aus einem Drittland in die EU eingeführt wird, benötigt einen EU-Importeur, der in einem beliebigen Land des EU-Binnenmarktes ansässig ist. Der Importeur unterliegt erheblicher regulatorischer Verantwortung gemäss Art. 13 der MDR/IVDR. Dazu gehören die Überprüfung der Einhaltung der Vorschriften, die Überwachung nach dem Inverkehrbringen und die Registrierungspflichten in der Datenbank EUDAMED.

Hersteller

In den USA ist die Rolle des Herstellers grundsätzlich mit dem Produzenten verbunden, unabhängig davon, ob Tätigkeiten ausgelagert werden. Die Rolle ist nicht an den Inhaber einer behördlichen Genehmigung/Zulassung gebunden.

Gemäss 21 CFR 820.3 (o) bedeutet Hersteller “jede Person, die ein fertiges Produkt entwirft, herstellt, fabriziert, zusammenbaut oder verarbeitet.”

Wer unter anderem folgende Aufgaben wahrnimmt, gehört zu den Herstellern: Auftragssterilisation, Installation, Neukennzeichnung, Wiederaufarbeitung, Neuverpackung Entwicklung von Spezifikationen, “Erstvertriebshändler von ausländischen Unternehmen, die diese Funktionen ausüben”.

 

Umpacken und Neukennzeichnen eines Produktes sowie Verkaufen unter eigenem Namen ist in den USA möglich, ohne dass Firmen die Verantwortung eines Herstellers übernehmen müssen. Diese können sich dafür auf die Martkfreigabe oder Zulassung beziehen, die für ein Produkt ausgestellt wurde.

In der EU entspricht die Rolle des Herstellers der Person, auf deren Namen die CE-Zertifizierung ausgestellt wird und die Verantwortung für die Einhaltung der Vorschriften trägt. Die Rolle wird häufig als legal manufacturer bezeichnet, um sie von einem reinen Produzenten oder Zulieferer zu unterscheiden.

 

Gemäss EU MDR Art. 2(30) und IVDR Art. 2(23), bezeichnet Inverkehrbringer (legal manufacturer) “eine natürliche oder juristische Person, die ein Produkt herstellt oder als neu aufbereitet bzw. entwickeln, herstellen oder als neu aufbereiten lässt und dieses Produkt unter ihrem eigenen Namen oder ihrer eigenen Marke vermarktet;.”

 

Zudem gibt es gemäss Artikel 16 MDR/IVDR Fälle, in denen die Pflichten des Herstellers auch für Importeure, Händler oder andere Personen gelten. Dies gilt bei der Ausführung der folgenden Tätigkeiten: Bereitstellung eines Produkts auf dem Markt unter dem eigenen Namen, Änderung der Zweckbestimmung eines Produktes oder Änderung eines Produktes, die Auswirkungen auf die Konformität mit den geltenden Anforderungen haben könnte.

Angesichts der oben genannten Unterschiede könnte sich Ihr Unternehmen in widersprüchlichen Rollen in den USA und der EU wiederfinden. Das gilt zum Beispiel für:

  • Hersteller aus den USA, die ein Produkt in der EU verkaufen wollen, aber nicht für das regulatorische Verfahren in den USA verantwortlich sind (nicht Inhaber einer 510(k) clearance oder premarket approval). In der EU fällt diesen Herstellern in jedem Fall die Verantwortung des Herstellers gemäss EU-Definition zu, inklusive den Anforderungen an Konformitätsbewertungsverfahren, Qualitätsmanagementsystem und der Benennung eines EU-Bevollmächtigten (EAR).
  • Private Labeler oder Händler aus den USA, die Medizinprodukt eines anderen Herstellers umverpacken /neutikettieren. Auch diesen fällt in der EU die Verantwortung des Herstellers zu. Private Labeler bringen Produkte unter eigenem Namen in Verkehr, die sie nicht selber hergestellt haben.
  • Private Labeler aus der EU müssen für diese Produkte in den USA nicht erneut eine Marktfreigabe erlangen, sondern können sich auf die Zulassung/Genehmigung der FDA stützen, die der Hersteller bereits erhalten hat. Es müssen in der USA lediglich die Anforderungen für ausländische Relabeler/Repackager erfüllt werden.

Da Lieferketten für Medizinprodukte sehr komplex werden können, wenn mehrere Unternehmen beteiligt sind, wird dringend empfohlen, Ihre spezifisch Situation zu überprüfen und dabei besonders darauf zu achten, ob die regulatorischen Verantwortlichkeiten für die Einhaltung der Vorschriften bei Ihnen liegen. Decomplix bietet Unterstützung an und kann als Compliance-Partner unterschiedliche Rollen übernehmen, mehr zu unseren Dienstleistungen finden Sie hier.

Wo ist mit der regulatorischen Strategie zu beginnen?

Die Entwicklung einer wirksamen regulatorischen Strategie ist eine anspruchsvolle Aufgabe, die fundiertes Wissen und im Idealfall Erfahrung mit den regulatorischen Anforderungen der Zielmärkte voraussetzt. Zudem sind ausreichend fachliche und personelle Ressourcen, eine sinnvolle Reihenfolge der Markteintritte sowie Detailwissen zu den Zielmärkten erforderlich. Damit regulatorische Anforderungen weltweit unabhängig von deren Unterschieden gemeistert werden können, ist eine saubere und vollständige technische Dokumentation unabdingbar. Die Grundlage für die Zulassung/Zertifizierung Ihres Produkts legen Sie also bereits bei der Entwicklung, indem Sie mit einem wirksamen Qualitätsmanagementsystem alle relevanten Prozesse festlegen und dokumentieren (kontaktieren Sie uns bei Fragen zu einem wirksamen QMS).

Allen Unterschieden zum Trotz gibt es auch Gemeinsamkeiten der regulatorischen Anforderungen in der EU und den USA. In bestimmten Fällen sind Details entscheidend, die signifikante Auswirkungen auf die Verantwortlichkeiten der unterschiedlichen Wirtschaftsakteure haben. Gerne unterstützen wir Sie mit unserem Team bei der Entwicklung der regulatorischen Strategie sowie bei spezifischen Fragen zu den regulatorischen Anforderungen für Ihr Medizinprodukt in der EU und den USA. Zögern Sie nicht, uns zu kontaktieren.

Erfahren Sie hier mehr über unsere Dienstleistungen.

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